预防与治疗
是我们面对疾病的两大策略
而乙肝背后是人类对抗病毒感染的一部医学史

预防接种的发展历程


         在中国历史上,天花、麻疹、白喉、猩红热、鼠疫、霍乱、伤寒、痢疾等等病毒都曾肆虐一时,夺去了无数人的生命。为了战胜各种病毒,世界各地的科学家们研制了各种疫苗,将人类从病毒的魔爪中拯救出来。


        世界上通过免疫预防疾病的实践最早起源于中国。1727年俞茂鲲《痘科金镜赋集解》记载,明隆庆年间(1567年~1572年)安徽太平县首创种痘法。


中国乙肝疫苗始于1975


         而乙肝疫苗的研制成功并没有久远的历史,国产乙肝疫苗是1975年研制出来的,研制者陶其敏是北大人民医院肝病研究所首任所长。根据国际惯例,疫苗首先要在大猩猩身上进行检验。可是她一直没有找到合适的大猩猩,就在自己身上做试验。


微信图片_20190807134527.jpg

北京人民医院乙肝疫苗研究团队(右三陶其敏)


       1975年,陶其敏在美国《科学》杂志看到一篇论文,美国科研人员从对大猩猩的试验中得到启发。她一下子找到了解决问题的思路,后来她回忆说:“当时我看到这篇论文立即就知道该怎么做了,不就是离心吗?好像是3000转,我用试管最底下的那一层,在电子显微镜下看,全是表面抗原,没有病毒的大颗粒。这个纯的表面抗原应该就可用来制作疫苗了!当时所有人都高兴坏了。”



        第一代乙肝疫苗为血源疫苗,由于其生产能力等方面受到限制,逐渐被采用新技术也更安全有效的基因工程重组疫苗所替代。为了加速控制乙肝,我国在从国外引进技术的基础上,于20世纪九十年代生产出了第一批重组乙肝疫苗。

1993年10月在北京生物制品研究所建成中国首家基因工程乙肝疫苗生产车间,该车间可年产2000万支乙肝疫苗。


       1997年,利用酵母菌的转基因乙肝疫苗被正式批准生产。被乙肝大国帽子困扰多年的中国终于获得了向乙肝宣战的有力武器。此后,中国投入大量资金,开始大规模免费接种和补种乙肝疫苗,并取得了举世瞩目的巨大成功。1987年,中国5岁以下儿童的乙肝感染率为10.1%,到2006年,这一数字被降到1%以下,超过2亿儿童得到乙肝疫苗的保护。


        通过全面免费的乙肝疫苗接种,1992年至2009年全国有9200万人得以免受乙肝病毒感染,减少慢性乙肝病毒感染2400万人,减少肝硬化、肝癌等引起的死亡430万人。没有乙肝疫苗的大规模接种,中国每年将因肝硬化肝癌多死亡25万人。


 从防到治


        在世界范围内,中国属乙肝病毒(HBV)感染高发国家,感染率一度高达9.75%。经过多方不断努力,在2006年,中国乙肝表面抗原(HBsAg)的感染率降至7.18%(1~59岁人群)。为此,世界卫生组织(WHO)在2014年2月25日特向中国在乙肝控制方面所取得的成就表示赞誉。


        尽管随着我国儿童普遍接种乙型肝炎疫苗,乙型肝炎新发感染人数呈下降趋势,但由于继往慢性HBV感染者数量众多,由此导致的死亡人数仍在增加,我国乙肝防治形势依然严峻,仍然需要全新的临床研究出新的抗乙肝病毒策略来为广大患者服务。


乙肝治疗从了解病毒开始

         病毒是最小的一种病原微生物,体积微小,结构简单,其核心是核酸,外壳是蛋白质,不具有细胞结构。病毒和细菌不一样,不能独立繁殖,需依赖细胞进行繁殖。因此,抗菌药物可以直接杀死细菌,但抗病毒药物则需通过阻止病毒入侵细胞或阻止病毒在细胞内的繁殖而发挥作用。病毒入侵细胞及繁殖办法很多,且病毒各有专长,目前的抗病毒药物只是针对一种或者少数几种病毒感染,研究广谱的抗病毒药物较困难。


         病毒引起的传染性疾病有:流行性感冒、普通感冒、麻疹、腮腺炎、小儿麻痹症、传染性肝炎、疱疹性角膜炎等,免疫缺陷病毒——艾滋病,肿瘤、某些心脏病、先天性畸形等。

微信图片_20190807134726.jpg

       抗病毒药物按结构可分为
       核苷类药物:阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定、替比夫定、利巴韦林、齐多夫定等;
       三环胺类:如金刚烷胺、金刚乙胺等;
       焦磷酸类:如膦甲酸等;
       蛋白酶抑制药肽类似物:沙喹那韦、利托那韦、吲哚那韦、奈非那韦等;
       其他类:地拉韦定、甘草甜素、干扰素、奈韦拉平以及反义寡核苷酸类等。


过去的60年中,抗病毒药物发现和开发

微信图片_20190807134812.jpg


图片说明:9种针对人类传染病的获批药物时间表(HIV、HBV、HCV、HSV、HCMV、HPV、RSV、VZV和流感病毒)。x轴表示从1959年1月至2016年4月,y轴显示批准药物的总数。对于每一种病毒,彩色线表示获批药物的总数。

1992-2008
抗乙肝病毒药物获批情况


         在世界范围内有2种干扰素(IFN)及5类核苷(酸)类似物(NUC)被批准用于慢性乙肝的治疗。

微信图片_20190807134818.jpg

       目前,慢性乙型肝炎患者的治疗主要选用的是抗病毒药物,包括两大类:干扰素和核苷酸类药物。


       干扰素与核苷酸类药物的优缺点如下表:

微信图片_20190807155306.jpg


2016 第二代替诺福韦上市


       丙酚替诺福韦(Tenofovir Alafenamide,TAF)是最新版欧洲肝脏研究学会(EASL)指南和美国肝病研究学会(AASLD)指南推荐的初治慢性乙型肝炎的一线用药,属于第二代替诺福韦。2016年11月10日,美国FDA批准吉利德公司25mg规格的丙酚替诺福韦(商品名Vemlidy)上市,该产品每日服用一次,用于治疗伴有代偿性肝病的成人慢性乙肝病毒感染患者,是近十年内首个被批准用于治疗慢性乙肝的药物。


       2018年11月14日,国家药监局批准了吉利德的丙酚替诺福韦片(英文简称TAF,商品名韦立德)上市,用于治疗成人和青少年(12岁以上,体重超过35kg)慢性乙型肝炎,该产品是国内最新的抗乙肝病毒治疗药物。


TAF只是目前TDF的升级版
所谓第二代替诺福韦


       上述药品的作用目标是控制HBV的复制。然而,由于细胞核内cccDNA(乙肝病毒共价闭合环状DNA)微染色体的持续存在,且其并不是目前抗病毒治疗的靶点,使得HBV患者通常需要终身治疗。


乙肝病毒全新研发趋势


        在HBV的生命周期中,从感染到新病毒生成,几乎每一个已知的步骤都是至少一种新药的靶点。据不完全统计,当前将近50种潜在的治疗方法正在研发中,它们要么直接攻击病毒生命周期的不同阶段,要么增强宿主的免疫力。目前在人体试验中发现了30多种药物,是过去10年的3倍。


        中国科学院武汉病毒研究所研究员陈绪林介绍:“目前国际上针对乙肝治疗药物的研究有六大方向,包括病毒组装和核衣壳化抑制剂、表面抗原分泌抑制剂、病毒包膜抑制剂、cccDNA抑制剂、HBV进入抑制剂以及针对病毒mRNA的RNAi药物。这些药物分别作用于病毒感染的不同阶段,随着研究的不断深入,治愈乙肝的希望越来越大。”


       威利斯永久官网所掌握的RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术,就是根据病毒基因组的保守序列,设计针对性的siRNA,高效、特异地沉默病毒mRNA,从而抑制病毒产生,为病毒感染及相关疾病治疗提供了一柄利器。